MT2 রিসেপ্টর অ্যাক্সোনোজেনেসিসকে উদ্দীপিত করে এবং অ্যাক্ট সিগন্যালিং সক্রিয় করে সিনাপটিক ট্রান্সমিশন বাড়ায়
একটি বার্তা রেখে যান
The MT2 receptor is a principal type of G protein-coupled receptor that mainly mediates the effects of melatonin. Deficits of melatonin/MT2 signaling have been found in many neurological disorders, including Alzheimer's disease, the most common cause of dementia in the elderly, suggesting that preservation of the MT2 receptor may be beneficial to these neurological disorders. However, direct evidence linking the MT2 receptor to cognition-related synaptic plasticity remains to be established. Here, we report that the MT2 receptor, but not the MT1 receptor, is essential for axonogenesis both ভিট্রোতেএবংভিভোতে. আমরা দেখতে পাই যে MT2 রিসেপ্টর নকআউট মাউস, MT2-shRNA ইলেক্ট্রোপোরেটেড ব্রেন স্লাইস, বা MT2 রিসেপ্টর-সিলেক্টিভ অ্যান্টিগনিস্টের সাথে চিকিত্সা করা প্রাথমিক নিউরনে অ্যাক্সন গঠন মন্থর। MT2 রিসেপ্টর সক্রিয়করণ অ্যাক্সোনোজেনেসিসকে উৎসাহিত করে যা কেন্দ্রীয় নিউরনে উত্তেজক সিনাপটিক ট্রান্সমিশনের একটি বর্ধনের সাথে যুক্ত। MT2 রিসেপ্টরের নিচের দিকের সিগন্যালিং উপাদানগুলি Akt/GSK-3 নিয়ে গঠিত /CRMP-2 ক্যাসকেড। MT2 রিসেপ্টর C-টার্মিনাল মোটিফ সরাসরি Akt-এর সাথে আবদ্ধ হয়। হয় MT2 রিসেপ্টরের বাধা বা MT2 রিসেপ্টর-অ্যাক্ট বাইন্ডিং এর ব্যাঘাত অ্যাক্সোনোজেনেসিস এবং সিনাপটিক ট্রান্সমিশন হ্রাস করে। আমাদের ডেটা পরামর্শ দেয় যে MT2 রিসেপ্টর Akt/GSK-3 সক্রিয় করে /CRMP-2 সিগন্যালিং এবং কেন্দ্রীয় নিউরনে কার্যকরী অ্যাক্সোনোজেনেসিস এবং সিনাপটিক গঠনের মধ্যস্থতা করার জন্য প্রয়োজনীয় এবং যথেষ্ট।
Synaptic circuits are established at the sites of axon–dendritic, axon–somatic, or axon–axonal contact, in which functional axonogenesis is a critical step. Axonogenesis can be regulated by many intracellular signals that involve cytoskeletal rearrangements, local protein degradation, as well as diffusional barriers. Additionally, several extracellular neurotrophic factors and hormones have also been shown to have a role in axon guidance and synaptic formation in central neurons. To date, the role of melatonin and its receptors in axonogenesis remains unclear. Most of the biological functions of melatonin are mediated by its two receptors, MT1 and MT2 receptors, both of them belong to the G protein-coupled receptor (GPCR) subfamily and are widely expressed throughout the central nervous system (CNS). Activation of the MT2 receptor in response to melatonin is critical for controlling circadian rhythms and regulation of slow-wave sleep. Early studies have shown that activation of the MT2 receptor in the retina reduces the release of dopamine, while dopamine inhibits growth cone motility and neurite outgrowth during embryonic development, suggesting the involvement of the MT2 receptor in functional axonogenesis. In mutant mice with deficient expression of the MT2 gene, the induction of long-term potentiation (LTP) of excitatory synaptic transmission is impaired, and this impairment is closely related to deficits in learning. In the hippocampus, the MT2 receptor inhibits GABAA receptor-mediated current, which is implicated in synaptic transmission. In Alzheimer's disease, expression of the MT2 receptor is significantly reduced, especially in the hippocampus. A partial agonist of the MT2 receptor, UCM765, exhibits anxiolytic-like properties by increasing the time spent in the open arm of an elevated plus-maze test, and by reducing the latency to eat in a novel environment in the novelty suppressed feeding test, suggesting its role in anxiety. Together, these findings suggest that the MT2 receptor links the signaling cascades that mediate learning and memory formation, one of the important biological functions of melatonin; however, the cellular and molecular events underlying this linkage are yet to be established.
বিচ্ছিন্ন হিপোক্যাম্পাল নিউরনগুলি সাধারণত একটি দুর্দান্ত হিসাবে ব্যবহৃত হয়েছেভিট্রোতেঅ্যাক্সন ডেভেলপমেন্ট এবং সিনাপটিক ট্রান্সমিশনের অধ্যয়নের মডেল কারণ তারা হিপোক্যাম্পাল নিউরনের আকারগত, কার্যকরী এবং আণবিক বৈশিষ্ট্য বজায় রাখেভিভোতে In dissociated hippocampal neurons, the transition for axon formation and maturation involves the following five stages: stage 1 neurons (2 to 4 h after plating) display abundant lamellipodia and filopodia that develop into several immature short neurites at stage 2 (12 to 24 h); polarization occurs at stage 3 (24 to 48 h), in which a single neurite initiates a rapid elongation to become the axon while others acquire dendritic identity; stage 4 (3–4 days) is characterized by rapid outgrowth of axon and dendrites; and at stage 5 (7 days onwards), the maturation of axon and dendrites is essential for functional synapse formation. In the present study, we have identified a novel role for the MT2 receptor in functional axonogenesis and show that activation of the MT2 receptor is crucial for functional axonogenesis and synaptic transmission in central neurons. Using fluorescence resonance energy transfer (FRET) imaging combined with peptide blocking assays, we have identified Akt as an interacting partner and a substrate of the MT2 receptor. Activation of the MT2 receptor-Akt signaling cascade promotes the formation of functional synapses in the hippocampus, whereas inhibition of the MT2 receptor arrests axonogenesis and synaptic transmission. Given the implications of the MT2 receptor in learning and memory, we propose that targeting MT2 receptor-Akt signaling may be a feasible strategy for stimulating functional synaptic circuit assembly.
পোলারাইজড অ্যাক্সনগুলিতে MT2 রিসেপ্টরের সঞ্চয়
অ্যাক্সন ডেভেলপমেন্টে MT1 এবং MT2 রিসেপ্টরগুলির ভূমিকা অন্বেষণ করতে, আমরা প্রথমে MT1 রিসেপ্টর বা MT2 রিসেপ্টর এবং Tuj1, একটি নির্দিষ্ট নিউরন-এর জন্য সহ-ইমিউনোস্টেইনিংয়ের মাধ্যমে বিচ্ছিন্ন ইঁদুর হিপোক্যাম্পাল নিউরনে তাদের সেলুলার স্থানীয়করণ পরিমাপ করেছি ক্লাস III -টিউবুলিন। আমরা দেখতে পেয়েছি যে MT2 রিসেপ্টরটি পর্যায় 2 নিউরনে টিপ সমৃদ্ধকরণ সহ সমস্ত নিউরাইটগুলিতে সমানভাবে বিতরণ করা হয়েছিল, যখন একটি শক্তিশালী ফ্লুরোসেন্স সংকেত শুধুমাত্র পোলারাইজড অ্যাক্সন ডগায় সনাক্ত করা হয়েছিল কিন্তু স্টেজ 3 নিউরনের ডেনড্রাইটে নয়। পরিমাণগত বিশ্লেষণে দেখা গেছে যে MT2 রিসেপ্টরটি পর্যায় 2 নিউরনের নিউরাইট টিপসে ভিন্নভাবে সমৃদ্ধ হয়েছিল, যেখানে MT2 রিসেপ্টরের আরও একচেটিয়া অ্যাক্সন টিপ সমৃদ্ধি পর্যায় 3 নিউরনে পরিলক্ষিত হয়েছিল। MT1 রিসেপ্টরের MT2 রিসেপ্টরের সাথে 2 পর্যায় অনুরূপ বন্টন ছিল, কিন্তু পর্যায় 3 এ MT1 রিসেপ্টরের কোন পোলারাইজড ডিস্ট্রিবিউশন ধরা পড়েনি। পেপটাইড ব্লকিং এক্সপেরিমেন্টের মাধ্যমে MT2 রিসেপ্টর অ্যান্টিবডির নির্দিষ্টতা যাচাই করা হয়েছিল। এই ফলাফলগুলি পরামর্শ দেয় যে MT2 রিসেপ্টরের অ্যাক্সন ডিফারেন্সিয়েশনে একটি সম্ভাব্য ভূমিকা থাকতে পারে, যা সিন্যাপস বিকাশের প্রাথমিক পর্যায়ে।
